赛诺菲(Sanofi)于2024年12月13日宣布，美国食品药品监督管理局(FDA)已批准Tolebrutinib用于治疗成人非复发继发性进行性多发性硬化(nrSPMS)的突破性治疗指定。 FDA的突破性治疗指定旨在加快美国针对严重或危及生命疾病的药物的开发和审查。符合这一指定的药物必须显示初步的临床证据，表明该药物可能在临床重要终点方面比现有药物有实质性改善。

多发性硬化症(MS)是一种慢性、免疫介导的神经退行性疾病，随着时间的推移，可能会导致不可逆残疾的累积。迄今为止，现有药物的主要目标是外周B细胞和T细胞，而先天免疫被认为是导致残疾累积的原因，而现有药物在很大程度上仍未解决这一问题。目前已获批或正在测试的多发性硬化症后期药物主要针对适应性免疫系统和/或不直接作用于中枢神经系统以产生临床益处。

Tolebrutinib是一种在研的、口服的、可渗透脑的、具有生物活性的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，其脑脊液浓度预计可调节B淋巴细胞和疾病相关的小胶质细胞。该药物是第一个也是唯一一个被FDA指定为突破性治疗的多发性硬化脑渗透BTK抑制剂。

这一突破性治疗名称得到了随机、双盲3期HERCULES试验(ClinicalTrials.gov识别号:NCT04411641)数据的支持，该试验评估了Tolebrutinib在nrSPMS成人患者中的安全性和有效性。为了入选，参与者必须进行nrSPMS诊断，扩展残疾状态量表(EDSS)在3.0到6.5之间，至少24个月内没有临床复发，并且在筛选前的12个月内有残疾进展的记录证据。 研究参与者以2:1的比例被随机分配接受Tolebrutinib或安慰剂，每天一次，持续约48个月。主要终点是6个月确诊疾病进展(CDP)，定义为当基线评分小于或等于5.0时，EDSS评分比基线增加至少1.0分，或当基线EDSS评分大于5.0时，增加至少0.5分。

研究结果显示，与安慰剂相比，Tolebrutinib的6个月CDP的发生时间延迟了31%（风险比[HR]，0.69 [95% CI，0.55-0.88]；P = .0026）。此外，Tolebrutinib组与安慰剂组相比，实现确认的残疾改善(关键次要终点)的参与者数量几乎增加了一倍（Tolebrutinib：10%；安慰剂：5%；HR，1.88 [95% CI，1.10-3.21]；P = .021）。

至于安全性，4.1%接受Tolebrutinib治疗的患者报告肝酶升高（定义为超过正常上限[ULN]的3倍），而接受安慰剂治疗的患者为 1.6%。此外，0.5%接受Tolebrutinib治疗的患者在治疗的前90天内丙氨酸转氨酶峰值升高超过ULN的20倍。

除此，Tolebrutinib还在GEMINI 1(ClinicalTrials.gov标识符:NCT04410978)和GEMINI 2(ClinicalTrials.gov标识符:NCT04410991)的3期试验中对复发型多发性硬化(MS)患者进行了评估，目前正在3期PERSEUS试验(ClinicalTrials.gov标识符:NCT04458051)中对原发性进行性MS患者进行研究。