TCR-T细胞疗法是一种免疫细胞治疗技术，通过改造患者的T细胞，使其能够特异性识别并杀伤肿瘤细胞。NW-301V/NW-301D是分别特异性靶向KRAS-G12V和KRAS-G12D突变的TCR-T细胞疗法，针对实体瘤进行治疗。
研究药物：靶向KRAS突变的TCR-T细胞疗法（NW-301V/NW-301D）
试验类型：单臂试验
适应症：晚期恶性实体瘤（二线及以上）
申办方：新景智源生物科技（苏州）有限公司
用药周期
NW-301V和NW-301D是分别特异性靶向KRAS-G12V和KRAS- G12D突变的T细胞悬液，分别提供给具有KRAS-G12V突变或KRAS- G12D试者用于直接静脉输注。研究的第1天（清淋治疗结束后的第3天或第4天）以单剂量方案静脉输注。起始剂量分别为3.0×108（回输范围：2.0×108到 5.0×108）转染的CD8+T细胞。后续进行连续 10 天的 IL-2 低剂量的皮下注射治疗（研究的第1天到第10天，500,000IU/次，10-12小时一次）。第一次IL-2的注射在NW-301V或NW-301D回输后30分钟之内进行。
入选标准
1、年龄18岁至70周岁的，复发的经病理学或组织学证实的不可切除的或者晚期恶性实体瘤受试者，如下：结直肠癌，胰腺癌，肺腺癌等。
2、签署知情同意书。
3、经研究者判断无可适用的治疗方案，或无法耐受目前可用的治疗方案。
4、HLA分型检测符合要求。
5、KRAS G12V突变队列：肿瘤KRAS G12V突变阳性（尽量使用２年内采集的石蜡包埋肿瘤样本或新鲜肿瘤样本）；KRAS G12D突变队列：肿瘤KRAS G12D突变阳性（尽量使用２年内采集的石蜡包埋肿瘤样本或新鲜肿瘤样本）。
6、依照RECIST 1.1标准，至少有一个可以进行影像学测量评估的肿瘤病灶。
7、ECOG评分0-1分。
8、在白细胞单采前和清淋前受试者预期生存期不低于3个月。
9、受试者单采前和清淋前器官功能良好：1）血液系统：绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5x109/L(筛选阶段实验室检查前7天内未经历粒细胞集落刺激因子治疗)；血小板计数≥90x109/L；血红蛋白≥100g/L（筛选阶段实验室检查前7天内未经历输血治疗）；2）凝血系统：凝血酶原时间 或者国际正常比值≤1.5x正常值上限（ULN）；部分凝血酶原时间≤1.5x正常值上限（ULN）；3）肾脏功能：血清肌酐正常值范围内；4）肝脏功能：血总胆红素≤1.5x正常值上限（ULN）（受试者如存在Gilbert综合症且直接胆红素在正常值范围内可以入组）；谷丙转氨酶/谷草转氨酶（ALT/AST）≤2.5x正常值上（ULN）（除非受试者存在肝转移，≤5xULN）；5）心脏功能：超声心动图或放射性核素活动血管扫描术（MUGA）评估的左心室射血分数（LVEF）≥50%。
10、肺功能：≤CTCAE1级呼吸困难和在室内空气环境下SaO2≥92%。
11、血管通路足以进行白细胞单采。
12、具有生育能力的女性（所有生理上能怀孕的妇女）必须在单采和清淋前通过血妊娠试验检测为阴性。
13、具有生育能力的女性必须同意在签署入组主知情同意书开始使用有效避孕方法1年或者直到在血液中无法发现NW-301V或NW-301D存在的4个月之后，以较长者为准。
排除标准
1、受试者接受过以下治疗：单采前2周内和清淋前1周内接受过细胞毒性药物的化疗；单采前2周内和清淋前1周内接受过抗体类药物治疗（包括但不限于：单抗治疗，免疫检查点抑制剂治疗）或者其他的生物治疗；单采前2周内和清淋前72小时内接受过治疗剂量的皮质类固醇(定义为大于20mg/d的泼尼松或者同等药物)。但近期或者最近使用吸入性或口服用激素不作为排除标准，其他的例外请见 5.6章节；单采前2周内和清淋前1周内接受过免疫抑制剂（例如：钙调神经磷酸酶抑制剂、甲氨蝶呤或其他化疗药物、霉酚酸酯、雷帕霉素、沙利度胺、免疫抑制性抗体：如抗TNF、抗IL-6或抗IL-6受体）；单采前1周内和清淋前1周内使用过小分子药物/酪氨酸激酶抑制剂和其他与骨髓抑制相关的抗癌治疗药物。但对于选择性的EGFR和ALK/ROS-1抑制剂并不需要洗脱期，除非他们是靶向VEGFR、PDGFR或者c-Kit受体的多酶抑制剂；KRAS-G12V突变队列中：单采前或清淋前使用过靶向KRAS-G12V突变的治疗，KRAS-G12D突变队列中：单采前或清淋前使用过靶向KRAS-G12D突变的治疗；单采前4周和清淋前4周内使用过其他研究用药物；受试者在单采前4周内接受过大手术外科操作；根据研究者的评估，受试者必须完全从手术相关的毒性中恢复；任何基因治疗或细胞治疗；单采前4周内和清淋前1周内使用过放疗作为抗肿瘤治疗。
2、在入组前，受试者因之前的抗肿瘤治疗而存在的毒性没有恢复到1级或者以下（除非是无临床意义的毒性，例如：脱发，白癜风），如果受试者存在一些被认为稳定的且不可逆转的2级毒性（例如：外周神经毒性），通过与新景智源公司的医学部人员沟通后可以考虑入组。
3、受试者如果对于环磷酰胺或者氟达拉滨，以及其他在本研究使用药物的化学或者生物组成成分具有过敏反应史。
4、受试者具有需要使用激素或其他免疫抑制剂治疗的慢性/复发性（入组前1年内）严重自身免疫疾病或活动性免疫疾病史。
5、受试者有症状性CNS转移。
6、柔脑膜病变或者癌性脑膜炎。
7、受试者在单采前1年内存在需要医学干预（免疫调节剂或者免疫抑制剂或者手术）的慢性炎性肠病或者克罗恩病。
8、除了受试者的原发肿瘤，受试者在单采前或清淋前3年内有其他活动性恶性肿瘤史。除非经过充分治疗而不再需要治疗的恶性肿瘤（例如：完全切除的非黑色素瘤皮肤癌或者完全治疗的原位癌，受试者必须从之前的肿瘤治疗中获得完全缓解才能入组本研究）。
9、受试者在筛选阶段存在具有临床意义的心电图异常或者平均QTc 间期≥470毫秒。
10、受试者存在以下未受控制的疾病：进行中或者活动性的感染；具有临床意义的心脏疾病（纽约心脏学会定义＞I 类的充血性心力衰竭；入组前6个月内存在未控制的有临床意义的心律不齐；急性冠脉综合征（入组前6个月内存在心绞痛或心肌梗死）；先天性长QT综合症既往史或家族史）；存在中枢神经出血和中风史，或者入组前6个月内存在短暂性脑缺血或者可逆性缺血性神经障碍；受试者存在间质性肺病。
11、受试者存在活动性HIV、HBV或HCV的感染，定义如下：HIV血清学阳性；活动性乙型肝炎感染或者丙型肝炎感染；梅毒感染；CMV DNA 阳性。
12、正在进行哺乳或者已经怀孕的受试者。
13、受试者经过研究者判断很难遵从本研究的各种流程要求。
研究中心
浙江丽水
天津
湖北武汉
具体启动情况以后期咨询为准
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研究药物：靶向KRAS突变的TCR-T细胞疗法（NW-301V/NW-301D）
试验类型：单臂试验
适应症：晚期恶性实体瘤（二线及以上）
申办方：新景智源生物科技（苏州）有限公司
用药周期
NW-301V和NW-301D是分别特异性靶向KRAS-G12V和KRAS- G12D突变的T细胞悬液，分别提供给具有KRAS-G12V突变或KRAS- G12D试者用于直接静脉输注。研究的第1天（清淋治疗结束后的第3天或第4天）以单剂量方案静脉输注。起始剂量分别为3.0×108（回输范围：2.0×108到 5.0×108）转染的CD8+T细胞。后续进行连续 10 天的 IL-2 低剂量的皮下注射治疗（研究的第1天到第10天，500,000IU/次，10-12小时一次）。第一次IL-2的注射在NW-301V或NW-301D回输后30分钟之内进行。
入选标准
1、年龄18岁至70周岁的，复发的经病理学或组织学证实的不可切除的或者晚期恶性实体瘤受试者，如下：结直肠癌，胰腺癌，肺腺癌等。
2、签署知情同意书。
3、经研究者判断无可适用的治疗方案，或无法耐受目前可用的治疗方案。
4、HLA分型检测符合要求。
5、KRAS G12V突变队列：肿瘤KRAS G12V突变阳性（尽量使用２年内采集的石蜡包埋肿瘤样本或新鲜肿瘤样本）；KRAS G12D突变队列：肿瘤KRAS G12D突变阳性（尽量使用２年内采集的石蜡包埋肿瘤样本或新鲜肿瘤样本）。
6、依照RECIST 1.1标准，至少有一个可以进行影像学测量评估的肿瘤病灶。
7、ECOG评分0-1分。
8、在白细胞单采前和清淋前受试者预期生存期不低于3个月。
9、受试者单采前和清淋前器官功能良好：1）血液系统：绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5x109/L(筛选阶段实验室检查前7天内未经历粒细胞集落刺激因子治疗)；血小板计数≥90x109/L；血红蛋白≥100g/L（筛选阶段实验室检查前7天内未经历输血治疗）；2）凝血系统：凝血酶原时间 或者国际正常比值≤1.5x正常值上限（ULN）；部分凝血酶原时间≤1.5x正常值上限（ULN）；3）肾脏功能：血清肌酐正常值范围内；4）肝脏功能：血总胆红素≤1.5x正常值上限（ULN）（受试者如存在Gilbert综合症且直接胆红素在正常值范围内可以入组）；谷丙转氨酶/谷草转氨酶（ALT/AST）≤2.5x正常值上（ULN）（除非受试者存在肝转移，≤5xULN）；5）心脏功能：超声心动图或放射性核素活动血管扫描术（MUGA）评估的左心室射血分数（LVEF）≥50%。
10、肺功能：≤CTCAE1级呼吸困难和在室内空气环境下SaO2≥92%。
11、血管通路足以进行白细胞单采。
12、具有生育能力的女性（所有生理上能怀孕的妇女）必须在单采和清淋前通过血妊娠试验检测为阴性。
13、具有生育能力的女性必须同意在签署入组主知情同意书开始使用有效避孕方法1年或者直到在血液中无法发现NW-301V或NW-301D存在的4个月之后，以较长者为准。
排除标准
1、受试者接受过以下治疗：单采前2周内和清淋前1周内接受过细胞毒性药物的化疗；单采前2周内和清淋前1周内接受过抗体类药物治疗（包括但不限于：单抗治疗，免疫检查点抑制剂治疗）或者其他的生物治疗；单采前2周内和清淋前72小时内接受过治疗剂量的皮质类固醇(定义为大于20mg/d的泼尼松或者同等药物)。但近期或者最近使用吸入性或口服用激素不作为排除标准，其他的例外请见 5.6章节；单采前2周内和清淋前1周内接受过免疫抑制剂（例如：钙调神经磷酸酶抑制剂、甲氨蝶呤或其他化疗药物、霉酚酸酯、雷帕霉素、沙利度胺、免疫抑制性抗体：如抗TNF、抗IL-6或抗IL-6受体）；单采前1周内和清淋前1周内使用过小分子药物/酪氨酸激酶抑制剂和其他与骨髓抑制相关的抗癌治疗药物。但对于选择性的EGFR和ALK/ROS-1抑制剂并不需要洗脱期，除非他们是靶向VEGFR、PDGFR或者c-Kit受体的多酶抑制剂；KRAS-G12V突变队列中：单采前或清淋前使用过靶向KRAS-G12V突变的治疗，KRAS-G12D突变队列中：单采前或清淋前使用过靶向KRAS-G12D突变的治疗；单采前4周和清淋前4周内使用过其他研究用药物；受试者在单采前4周内接受过大手术外科操作；根据研究者的评估，受试者必须完全从手术相关的毒性中恢复；任何基因治疗或细胞治疗；单采前4周内和清淋前1周内使用过放疗作为抗肿瘤治疗。
2、在入组前，受试者因之前的抗肿瘤治疗而存在的毒性没有恢复到1级或者以下（除非是无临床意义的毒性，例如：脱发，白癜风），如果受试者存在一些被认为稳定的且不可逆转的2级毒性（例如：外周神经毒性），通过与新景智源公司的医学部人员沟通后可以考虑入组。
3、受试者如果对于环磷酰胺或者氟达拉滨，以及其他在本研究使用药物的化学或者生物组成成分具有过敏反应史。
4、受试者具有需要使用激素或其他免疫抑制剂治疗的慢性/复发性（入组前1年内）严重自身免疫疾病或活动性免疫疾病史。
5、受试者有症状性CNS转移。
6、柔脑膜病变或者癌性脑膜炎。
7、受试者在单采前1年内存在需要医学干预（免疫调节剂或者免疫抑制剂或者手术）的慢性炎性肠病或者克罗恩病。
8、除了受试者的原发肿瘤，受试者在单采前或清淋前3年内有其他活动性恶性肿瘤史。除非经过充分治疗而不再需要治疗的恶性肿瘤（例如：完全切除的非黑色素瘤皮肤癌或者完全治疗的原位癌，受试者必须从之前的肿瘤治疗中获得完全缓解才能入组本研究）。
9、受试者在筛选阶段存在具有临床意义的心电图异常或者平均QTc 间期≥470毫秒。
10、受试者存在以下未受控制的疾病：进行中或者活动性的感染；具有临床意义的心脏疾病（纽约心脏学会定义＞I 类的充血性心力衰竭；入组前6个月内存在未控制的有临床意义的心律不齐；急性冠脉综合征（入组前6个月内存在心绞痛或心肌梗死）；先天性长QT综合症既往史或家族史）；存在中枢神经出血和中风史，或者入组前6个月内存在短暂性脑缺血或者可逆性缺血性神经障碍；受试者存在间质性肺病。
11、受试者存在活动性HIV、HBV或HCV的感染，定义如下：HIV血清学阳性；活动性乙型肝炎感染或者丙型肝炎感染；梅毒感染；CMV DNA 阳性。
12、正在进行哺乳或者已经怀孕的受试者。
13、受试者经过研究者判断很难遵从本研究的各种流程要求。
研究中心
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