作者：水杨酸
Qalsody（Tofersen）是最新一款FDA批准上市的ASO小核酸药物，用于治疗具有超氧化物歧化酶1突变的肌萎缩侧索硬化(SOD1-ALS)，Biogen于2022年5月25日递交BLA，历经11个月的审评时间后，在2023年4月25日在美国获批上市。自Qalsody在2015年被FDA认证为孤儿药后，已过去八年时间。
Qalsody在FDA的监管历史
2015年5月15日，Qalsody被FDA认定为治疗肌萎缩性侧索硬化症的孤儿药。
2015年12月23日，Qalsody的IND阶段获得FDA的快速通道认定。
2022年5月25日，Qalsody的NDA通过加速批准途径提交，用于治疗与SOD-1基因突变相关的成人肌萎缩性脊髓侧索硬化症。
2022年9月15日，FDA和申请人之间通过电话会议举行了一次周期中期会议。FDA提出根据目前可用的数据，不需要药品风险评估和减轻策略（REMS）。
2022年10月5日，申请人提交了一份关于血浆神经丝轻链（NfL）和脑脊液（CSF）SOD-1方法验证和分析的修正案。
2022年10月7日，申请人提交了一份总结了针对A5V变异患者的受试者生存率的修正案。
2022年10月12日，根据2022年10月5日和2022年10月7日申请人提交的修正案，FDA认为属于重大修订；PDUFA的目标日期延长了3个月。
2023年3月22日，外周和中枢神经系统（PCNS）咨询委员会（AC）会议召开，讨论观察到的NfL的减少是否有可能合理地预测临床效益，并支持加速批准Qalsody对SOD1-ALS患者的治疗。关于现有证据是否足以得出结论，即Qalsody治疗患者的NfL浓度降低有可能预测Qalsody治疗SOD1- ALS患者的临床益处，AC投了9票赞成，0票反对。
2023年4月25日，FDA批准Qalsody上市，历时11个月。
Qalsody的FDA审评里程碑
Qalsody在FDA审评过程中的CMC问题
目前Qalsody的审评报告中披露的CMC信息较少。药品质量办公室（OPQ）审查小组已经对CMC方面进行了评估，并确定其符合所有适用的标准，以支持Qalsody的鉴定、效价、质量和纯度。但也提出了两个问题，要求在上市后提交该部分的数据。
1、对橡胶塞进行可萃取物的研究。应使用与Qalsody水溶液pH一致的水作为提取溶剂。萃取应在回流条件下加热进行，以确保它们代表可提取杂质的最坏情况。应向FDA提交完整的可萃取物实验报告，包括分析方法鉴定。
2、使用至少三批样品进行容器可浸出物的研究。浸出物应在稳定性存储的多个时间点进行测试—从释放到建议的保质期。需要提交完整的研究报告，包括分析方法验证。
Qalsody的处方组成
小核酸药物的生产工艺和审评要点
目前大多数小核酸药物所用的合成方法为固相合成法。起始原料为核苷酸单体，经过固相合成（脱保护、偶联、氧化/硫化、加帽）得到粗制品后，经过色谱纯化、超滤、退火以及冻干后得到了原料药。小核酸药物一般采用注射剂型，在生产的过程中对于无菌和内毒素的控制是关注要点。由于小核酸药物的片段小，稳定性差，纯化比较困难，因此稳定性数据和杂质数据也是FDA审评的要点。
小核酸药物的生产工艺
总结
目前小核酸药物没有清晰的指导原则，由于其稳定性差、纯化困难、工艺放大困难，研发难度大，获批药物披露数据较少，法规有限，科志康通过解读小核酸药物的案例，以期为小核酸药物研发工作者提供新的思路。
END
上海科志康医药科技有限公司，成立于2016年，是一家以药品监管科学为特色的研发咨询公司，致力于为客户定制法规解决方案，减少和避免在注册申报时“少做、漏做、重做、多做”的风险。
在药品注册时，公司提供高品质的一站式注册申报和模拟现场检查服务，为客户提高药品注册成功率。在研发过程中，公司提供第三方项目管理服务，法规前置，过程管理，协助制药企业提升药品研发效率。
目前，公司已与国内外79个知名制药企业建立合作，取得了100多项IND/NDA/ANDA佳绩。
公司使命：为制药企业提供专家解决方案，提升药品全生命周期合规性
公司愿景：助力制药企业研发和生产，让老百姓吃上放心药
Qalsody（Tofersen）是最新一款FDA批准上市的ASO小核酸药物，用于治疗具有超氧化物歧化酶1突变的肌萎缩侧索硬化(SOD1-ALS)，Biogen于2022年5月25日递交BLA，历经11个月的审评时间后，在2023年4月25日在美国获批上市。自Qalsody在2015年被FDA认证为孤儿药后，已过去八年时间。
Qalsody在FDA的监管历史
2015年5月15日，Qalsody被FDA认定为治疗肌萎缩性侧索硬化症的孤儿药。
2015年12月23日，Qalsody的IND阶段获得FDA的快速通道认定。
2022年5月25日，Qalsody的NDA通过加速批准途径提交，用于治疗与SOD-1基因突变相关的成人肌萎缩性脊髓侧索硬化症。
2022年9月15日，FDA和申请人之间通过电话会议举行了一次周期中期会议。FDA提出根据目前可用的数据，不需要药品风险评估和减轻策略（REMS）。
2022年10月5日，申请人提交了一份关于血浆神经丝轻链（NfL）和脑脊液（CSF）SOD-1方法验证和分析的修正案。
2022年10月7日，申请人提交了一份总结了针对A5V变异患者的受试者生存率的修正案。
2022年10月12日，根据2022年10月5日和2022年10月7日申请人提交的修正案，FDA认为属于重大修订；PDUFA的目标日期延长了3个月。
2023年3月22日，外周和中枢神经系统（PCNS）咨询委员会（AC）会议召开，讨论观察到的NfL的减少是否有可能合理地预测临床效益，并支持加速批准Qalsody对SOD1-ALS患者的治疗。关于现有证据是否足以得出结论，即Qalsody治疗患者的NfL浓度降低有可能预测Qalsody治疗SOD1- ALS患者的临床益处，AC投了9票赞成，0票反对。
2023年4月25日，FDA批准Qalsody上市，历时11个月。
Qalsody的FDA审评里程碑
Qalsody在FDA审评过程中的CMC问题
目前Qalsody的审评报告中披露的CMC信息较少。药品质量办公室（OPQ）审查小组已经对CMC方面进行了评估，并确定其符合所有适用的标准，以支持Qalsody的鉴定、效价、质量和纯度。但也提出了两个问题，要求在上市后提交该部分的数据。
1、对橡胶塞进行可萃取物的研究。应使用与Qalsody水溶液pH一致的水作为提取溶剂。萃取应在回流条件下加热进行，以确保它们代表可提取杂质的最坏情况。应向FDA提交完整的可萃取物实验报告，包括分析方法鉴定。
2、使用至少三批样品进行容器可浸出物的研究。浸出物应在稳定性存储的多个时间点进行测试—从释放到建议的保质期。需要提交完整的研究报告，包括分析方法验证。
Qalsody的处方组成
小核酸药物的生产工艺和审评要点
目前大多数小核酸药物所用的合成方法为固相合成法。起始原料为核苷酸单体，经过固相合成（脱保护、偶联、氧化/硫化、加帽）得到粗制品后，经过色谱纯化、超滤、退火以及冻干后得到了原料药。小核酸药物一般采用注射剂型，在生产的过程中对于无菌和内毒素的控制是关注要点。由于小核酸药物的片段小，稳定性差，纯化比较困难，因此稳定性数据和杂质数据也是FDA审评的要点。
小核酸药物的生产工艺
总结
目前小核酸药物没有清晰的指导原则，由于其稳定性差、纯化困难、工艺放大困难，研发难度大，获批药物披露数据较少，法规有限，科志康通过解读小核酸药物的案例，以期为小核酸药物研发工作者提供新的思路。
END
上海科志康医药科技有限公司，成立于2016年，是一家以药品监管科学为特色的研发咨询公司，致力于为客户定制法规解决方案，减少和避免在注册申报时“少做、漏做、重做、多做”的风险。
在药品注册时，公司提供高品质的一站式注册申报和模拟现场检查服务，为客户提高药品注册成功率。在研发过程中，公司提供第三方项目管理服务，法规前置，过程管理，协助制药企业提升药品研发效率。
目前，公司已与国内外79个知名制药企业建立合作，取得了100多项IND/NDA/ANDA佳绩。
公司使命：为制药企业提供专家解决方案，提升药品全生命周期合规性
公司愿景：助力制药企业研发和生产，让老百姓吃上放心药
