银屑病是一种遗传与环境共同作用诱发的免疫介导的慢性、复发性、炎症性、系统性疾病，目前尚无法治愈，其治疗方案一般根据患者症状确定，轻度以外用治疗为主，中重度可使用系统治疗，对传统系统性药物治疗效果欠佳的患者可适当选择生物制剂治疗，目前我国已批准的生物制剂包括依那西普、乌司奴单抗、司库奇尤单抗等1。
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虽然生物制剂单一使用疗效显著，但部分银屑病患者病情仍无法完全缓解，或存在二次治疗失败的情况。鉴于此，美国国家银屑病基金会医学委员会指出，联合疗法可能对部分患者有效。阿普米司特是一种小分子磷酸二酯酶（PDE）4抑制剂，已于2014年获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗中重度斑块状银屑病。但目前，在生物制剂中加入小分子药物联合治疗的证据很少。因此，国外研究者进行了一项系统评价2，旨在评估阿普米司特联合生物制剂治疗银屑病的疗效和安全性，该研究近期发表于Am J Clin Dermatol.（影响因子6.233）。
研究概述
研究者在Medline（PubMed）、Embase、Web of Science和Cochrane数据库中进行英文文献筛选，纳入研究对象为年龄≥18岁、接受阿普米司特和特定生物制剂联合治疗的银屑病确诊患者，以及研究结果评估了治疗疗效和/或安全性的文献，时间截止至2021年8月。经筛选后，研究共纳入19篇文献，包括172例银屑病患者，其中斑块状银屑病164例、掌跖脓疱病7例、急性脓疱型银屑炎1例。联合阿普米司特治疗的生物制剂包括肿瘤坏死因子（TNF）-α抑制剂（阿达木单抗38例、依那西普31例、英夫利西单抗26例、戈利木单抗3例和培塞利珠单抗2例）、白细胞介素（IL）-12/23抑制剂（乌司奴单抗51例）和IL-17A抑制剂（司库奇尤单抗11例、依奇珠单抗7例和布罗利尤单抗3例）。患者随访时间为3周至24个月。
系统评价显示，联合治疗的疗效方面，除一篇文献外，其余文献的研究者均认为联合治疗有效。然而，只有少数研究使用有效的临床评分量表，如银屑病皮损面积和严重程度指数（PASI）或体表受累面积（BSA）。并且，部分研究的疗效仅使用文字和/或照片描述。安全性方面，总体而言，阿普瑞司特联合生物制剂治疗安全性良好。报告的不良事件（AEs）包括胃肠道症状（n=29）、体重减轻（n=8）、情绪低落（n=1）和毛囊炎（n=11），仅报告1例严重AE，患者因体重减轻而住院治疗，但联合治疗并未中断。大部分患者可完成治疗，有4例患者因缺乏疗效（n=2）或副作用（n=22）而中止治疗。
研究结论与讨论
本研究是首项评估“阿普米司特与生物制剂联合治疗银屑病疗效和安全性”的研究。但目前证据有限，仅有相关的病例报告、病例系列和回顾性研究。基于可用数据，研究者认为，阿普米司特联合生物制剂治疗银屑病可能是安全有效的，但还需进行更多高质量的临床研究。
对于部分银屑病患者而言，生物制剂单一治疗不足以使病情缓解或维持缓解。此情况下，增加药物剂量是一种选择，但患者发生不良事件的风险可能因此增加，而转换至另一种生物制剂治疗会降低药物疗效及留存率。因此，在患者原有的生物制剂中加入小分子药物是潜在的治疗选择。
目前尚未明确阿普米司特联合生物制剂治疗如何改善银屑病患者的临床应答，研究者推测，这可能与阿普米司特和生物制剂的作用机制不同有关。作为一种PDE4抑制剂，阿普米司特可竞争性阻断PDE4对环磷酸腺苷的降解作用，从而使细胞内环磷酸腺苷水平增加，因此具有比生物制剂更强大的抗炎特性。与健康皮肤相比，银屑病皮损中PDE4的活性增加，而抑制PDE4似乎可以下调参与银屑病发病的细胞因子水平。目前，还有其他PDE4抑制剂治疗银屑病的2期临床试验正在进行中，包括roflumilast和orismilast（NCT05190419和NCT04549870）。
参考文献：
1. 中华医学会皮肤性病学分会银屑病专业委员会. 中国银屑病诊疗指南 (2018完整版) [J].中华皮肤科杂志, 2019, 52(10):667-710.
2. Gyldenløve M, Alinaghi F, Zachariae C, Skov L, Egeberg A. Combination Therapy with Apremilast and Biologics for Psoriasis: A Systematic Review[J]. Am J Clin Dermatol. 2022 Sep;23(5):605-613. doi: 10.1007/s
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虽然生物制剂单一使用疗效显著，但部分银屑病患者病情仍无法完全缓解，或存在二次治疗失败的情况。鉴于此，美国国家银屑病基金会医学委员会指出，联合疗法可能对部分患者有效。阿普米司特是一种小分子磷酸二酯酶（PDE）4抑制剂，已于2014年获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗中重度斑块状银屑病。但目前，在生物制剂中加入小分子药物联合治疗的证据很少。因此，国外研究者进行了一项系统评价2，旨在评估阿普米司特联合生物制剂治疗银屑病的疗效和安全性，该研究近期发表于Am J Clin Dermatol.（影响因子6.233）。
研究概述
研究者在Medline（PubMed）、Embase、Web of Science和Cochrane数据库中进行英文文献筛选，纳入研究对象为年龄≥18岁、接受阿普米司特和特定生物制剂联合治疗的银屑病确诊患者，以及研究结果评估了治疗疗效和/或安全性的文献，时间截止至2021年8月。经筛选后，研究共纳入19篇文献，包括172例银屑病患者，其中斑块状银屑病164例、掌跖脓疱病7例、急性脓疱型银屑炎1例。联合阿普米司特治疗的生物制剂包括肿瘤坏死因子（TNF）-α抑制剂（阿达木单抗38例、依那西普31例、英夫利西单抗26例、戈利木单抗3例和培塞利珠单抗2例）、白细胞介素（IL）-12/23抑制剂（乌司奴单抗51例）和IL-17A抑制剂（司库奇尤单抗11例、依奇珠单抗7例和布罗利尤单抗3例）。患者随访时间为3周至24个月。
系统评价显示，联合治疗的疗效方面，除一篇文献外，其余文献的研究者均认为联合治疗有效。然而，只有少数研究使用有效的临床评分量表，如银屑病皮损面积和严重程度指数（PASI）或体表受累面积（BSA）。并且，部分研究的疗效仅使用文字和/或照片描述。安全性方面，总体而言，阿普瑞司特联合生物制剂治疗安全性良好。报告的不良事件（AEs）包括胃肠道症状（n=29）、体重减轻（n=8）、情绪低落（n=1）和毛囊炎（n=11），仅报告1例严重AE，患者因体重减轻而住院治疗，但联合治疗并未中断。大部分患者可完成治疗，有4例患者因缺乏疗效（n=2）或副作用（n=22）而中止治疗。
研究结论与讨论
本研究是首项评估“阿普米司特与生物制剂联合治疗银屑病疗效和安全性”的研究。但目前证据有限，仅有相关的病例报告、病例系列和回顾性研究。基于可用数据，研究者认为，阿普米司特联合生物制剂治疗银屑病可能是安全有效的，但还需进行更多高质量的临床研究。
对于部分银屑病患者而言，生物制剂单一治疗不足以使病情缓解或维持缓解。此情况下，增加药物剂量是一种选择，但患者发生不良事件的风险可能因此增加，而转换至另一种生物制剂治疗会降低药物疗效及留存率。因此，在患者原有的生物制剂中加入小分子药物是潜在的治疗选择。
目前尚未明确阿普米司特联合生物制剂治疗如何改善银屑病患者的临床应答，研究者推测，这可能与阿普米司特和生物制剂的作用机制不同有关。作为一种PDE4抑制剂，阿普米司特可竞争性阻断PDE4对环磷酸腺苷的降解作用，从而使细胞内环磷酸腺苷水平增加，因此具有比生物制剂更强大的抗炎特性。与健康皮肤相比，银屑病皮损中PDE4的活性增加，而抑制PDE4似乎可以下调参与银屑病发病的细胞因子水平。目前，还有其他PDE4抑制剂治疗银屑病的2期临床试验正在进行中，包括roflumilast和orismilast（NCT05190419和NCT04549870）。
参考文献：
1. 中华医学会皮肤性病学分会银屑病专业委员会. 中国银屑病诊疗指南 (2018完整版) [J].中华皮肤科杂志, 2019, 52(10):667-710.
2. Gyldenløve M, Alinaghi F, Zachariae C, Skov L, Egeberg A. Combination Therapy with Apremilast and Biologics for Psoriasis: A Systematic Review[J]. Am J Clin Dermatol. 2022 Sep;23(5):605-613. doi: 10.1007/s
