16世纪的宗教改革是在萨克森选侯的保护下进行的。选侯“智者”弗雷德里克三世于1502年在维腾堡建立了一所大学，在其中奥古斯丁会修士马丁·路德在1508年成为哲学教授；同时他也成为维腾堡城堡教堂的一名牧师。1517年10月31日，他在教堂大门上贴出《九十五条论纲》，反对兜售赎罪券和天主教会的其他行动，拉开了宗教改革的序幕。

选侯当时并没有马上成为新观点的信奉者，但是将路德保护起来。由于他的干涉，教皇利奥十世在1518年决定反对将路德召来罗马，而选侯保护路德参加了沃姆斯的帝国会议。当路德在沃姆斯宣布被整个帝国封杀时，选侯把他带到了图林根的沃特贝格城堡。

路德宗的学说最早就是在萨克森传播的。1525年，弗雷德里克去世，他的弟弟“坚持者”约翰即位。约翰当时已经是一名狂热的路德宗教徒；他对教会享有绝对权威，引入了路德宗的教义，剥夺了所有坚持天主教信仰牧师的神职，还命令使用路德起草的新祷文。

1542年，约翰·弗雷德里克夺去了纳姆贝格-蔡茨主教区，还进攻并蹂躏了迈森和希尔德斯海姆主教区的世俗领地。天主教信仰被全方位压制，教堂和修道院也遭到洗劫。约翰·弗雷德里克于1547年4月24日在易北河边的米尔贝格战役中被查理五世击败并俘虏。

在1547年5月19日的《维腾堡投降条约》中，选侯被迫将萨克森-维腾堡和选侯地位让给萨克森的阿尔伯特支的莫里斯公爵。在投降之后，欧内斯特家族仅存的领地就是图林根，在经过多次分割后，很快就成为了一批小公国。它们中在一战后的德意志革命后仍然存在的是萨克森-魏玛-爱森纳赫大公国和萨克森-科堡-哥达公国，萨克森-迈克根公国和萨克森-阿尔滕堡公国。