P-38在德国上空却不那么成功。在北方的高空执行任务时它简直就是一个冰箱，而且它的性能不如Fw 190和Bf 109。P-38在欧洲战场执行高空任务不太成功是因为它的发动机会在高度高于20000英尺时出现故障。

P-38在太平洋战场上被应用的最广泛也最为成功，它具有完美的性能和很长的航程。P-38是在美国陆航的战机中击落日本战机最多的。在温暖的热带海域，P-38的机舱没有像在欧洲战场上一样的保暖问题。实际上，因为在飞行中不能随便打开机舱盖（否则飞机会剧烈的颤动），机舱内是很热的。尽管P-38的性能不如零式和其他许多日本战机，它的速度和爬升率给了美国飞行员两个选择：开战和逃跑，而且它那集中的火力对于防护能力很差的日本战机来说是毁灭性的。

P38完成的任务中包括了二战中最有名的截击：猎杀山本五十六。

1943年4月13日，日军的一份密码电报被截获，美国海军的密码专家很快将其破解，电报的内容令他们喜出望外，电报称山本五十六将飞往所罗门群岛布干维尔岛的一处前方空军基地，他动身的时间就在五天以后。美军将领认为，派出P-38战斗机击落山本五十六的座机将重创日军。

情报显示，山本五十六这次乘坐的是一架“贝蒂”轰炸机，他的参谋长会乘坐另一架“贝蒂”轰炸机同行。美国海军的电码译员认为，他的座机会在较大的布干维尔岛顶端对面的巴拉拉伊降落，迈克尔决定在四十英里以外进行拦截。这是一个明智的决定也是一个幸运的决定，实际上山本五十六的飞机飞向了布干维尔岛上的布因。如果迈克尔不做出提前拦截的决定，美国人将会痛失他们的目标。任务刚开始，迈克尔的行动小组就遇上了麻烦。迈克兰纳罕的P-38在起飞时一只轮胎爆炸，飞行途中，莫尔的飞机副油箱发生故障，两人被迫退出行动。贝斯比·赫尔摩斯中尉和雷蒙德·哈恩加入到“杀手机”的行列。“猎物”终于出现了！山本五十六的座机成为火力集中点，这架轰炸机着火后坠入丛林，日军后来在布干维尔岛找到了飞机残骸和他的尸体。另一架日军轰炸机也被击中坠入海中，飞行员和山本五十六的参谋长都奇迹般生还(不的不说山本的人品差到了极点)

二战中虽然阵亡的高级将领极多，但是山本可是日本海军大将，总大将极别的将领被击毙可是绝无仅有的战例，也让性能并不是非常出色的P38成为二战中最为传奇的战机之一， 乱军之中取上将首级